占艳艳甘南锚索厂

厦门大学医学院抗探求中心西席、博士生师，福建省突出后生基金取得者，遥远悉力于于核受体信号转及靶向药物研发。连年来主抓国当然科学基金及省部神志13项，以和通信作家（含共同）在《NatureChemicalBiology》《NatureCommunications》《CancerResearch》《CellReports》等期刊发表论文20余篇；取得授权发明利3项；行动主要完成东谈主获福建省当然科学等等。她积服务学界，担任多个SCI期刊审稿东谈主及中华医学会医学细胞生物学分会委员等职。同期，她挂职厦门市念念明区卫健局局长，主大健康产业布局，积动医学检修、干细胞疗等域的科技恶果落地飘浮。

名词解释

核受体和孤核受体

核受体是东谈主体的种卵白质，它摒弃东谈主体中激素、维生素、养分素等是否泄漏作用。

表面上，体内的核受体，齐会有个配体，举例东谈主体中的激素。受体要与配体结才略激活其生物学。而那些于今尚未被找到体内配体的核受体，被称为“孤核受体”。

占艳艳在实验室使用离心计辞别细胞组织。

在生命科学的疆土上，有些域曾如安祥的荒漠，少东谈主问津。核受体族中那些身份不解的“孤儿”——孤核受体，即是如斯。而厦门大学西席占艳艳，在这片荒漠上，驻就是二十多年。她并非在“恭候戈多”，而是执着地为这些“孤儿”寻找对话的可能，将显微镜下晦涩的分子语言，点点“翻译”成抵御与代谢的但愿密码。

2月4日是“宇宙症日”，本报记者带您走近这位和“孤儿”对话的科学，看她如安在安祥的微不雅宇宙里，奋勉斥地出条充满实验回响的旅途。

从0到1的“寻找者”——在安祥中阔别个孤的信号

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孤核受体如同身份不解的孤儿，成谜，重要的是甘南锚索厂 ，其时学界大批认为它们莫得配体，即莫得能与之特异结并调控其的“钥匙”。

时辰回溯至2004年，厦门大学生命科学学院实验室。在摄取探求向时，占艳艳将眼神投向核受体族。这是个纷乱的卵白质族，像细胞内的“信号中转站”，的雌激素、雄激素受体齐在其中。但占艳艳关心的，却是其中类独特成员——孤核受体。它们如同身份不解的孤儿，成谜，重要的是，其时学界大批认为它们莫得配体，即莫得能与之特异结并调控其的“钥匙”。

“但Nur77这个受体，在、症里明明有作用，只是没东谈主知谈怎么调控它。”占艳艳回忆。种直观攫住了她：它荫藏的“口袋”正恭候被“投喂”。这份直观，与其说是科学理，不如说是种近乎信念的共情——她“听”到了阿谁被主流忽略的、孤的存在所发出的细小信号。

于是她的宇宙运行被试管、细胞和数据填满。寻找配体，如同大海捞针。需要瞎想精密的实验，进行通量筛选。“把细胞种到96孔板上，加入不同的化物，用种肖似萤火虫发光的旨趣来检测响应。”她姿色谈，经过机械而无聊：种细胞，恭候，退换试剂，读取数据，复盘……批又批，周而复始。

实验室的夜晚通常只剩她东谈主，还有仪器运转的细微嗡鸣和电脑屏幕的光。“心里知谈，概率很低，但就是以为，得找下去。”就这么，筛选了几百个化物，花了三四个月，终于有天，初筛数据跳出了个阳信号。

干系词，这只是运行。考证之路加漫长：要诠释化物如实能与Nur77卵白结，要在筹算机上模拟它们如何“嵌套”进阿谁表面上的口袋，要考证它对细胞的影响，还要在小鼠模子上不雅察疗……“所有实验作念完，再整理投稿，两年多就昔日了。”占艳艳说。

阻止的是挑战根底固的不雅念。2007年，当她和师将恶果投给顶期刊时，位审稿东谈主强项含糊：“这不可能是个孤核受体的配体。”他们不得不回头，作念了多、严谨的实验去论证。“就像你要向所有东谈主诠释，阿谁大认为的失语者，其实会话语，而况说的本色至关紧迫。”

2008年，论文终于在《当然·化学生物学》上发表。他们从微生物代谢物中找到的CytosporoneB，被阐发为Nur77的个体外配体。这把“钥匙”的发现，为全宇宙探求这个靶点开了大门。但对占艳艳而言，那像是场漫长对话终于确立的“基础语法”。她取得的个紧迫项——卢嘉锡秀探求生，是对这份“倾听”与“翻译”就业的初笃定。

从1到2的“解密者”——看清Nur77的“双面东谈主生”

她不再只是是个寻找“火器”来“缺陷”靶点的“猎手”，而是奋勉成为个理解系统运行法例的“不雅察者”和“长入者”。

科学探索旦启航，便法停步于单点糟塌。取得博士学位后，占艳艳带团队链接潜。他们发现了Nur77的个拮抗剂（扼制剂）2-乙酸乙酯（TMPA），这为调控Nur77提供了另个向的器用。紧迫的是，他们迟缓看清了Nur77远比想象中复杂的面庞。

“它就像个领有双面东谈主生的角。”占艳艳解释谈。在某些情况下，Nur77会从细胞核迁徙到线粒体（细胞的能量工场），与那边的卵白结，触发细胞牺牲；但在另些环境中，它反而会促进细胞存活。这种天差地远的，让简单的“激活”或“扼制”变得充满风险。“你不可淡漠地把它当成个简单的开关，开了就好，关了就行。你须理解它在特定环境采集会的精准位置和角。”

这种知道的化，改变了她的探求视角。她不再只是是个寻找“火器”来“缺陷”靶点的“猎手”，而是奋勉成为个理解系统运行法例的“不雅察者”和“长入者”。她的探求对象，也从Nur77这个“点”，钢绞线厂家迟缓集会成复杂的“集聚”。

举例，在对被称为“”的胰腺的探求中，她和团队发现了另个核受体在症转机中上演重要角。“咱们正在奋勉寻找精明预它的老药（已批准上市并参加临床使用的药品），但愿加快飘浮。”一样，在恶进度很的浸润黏液型肺腺（IMA）中，他们锁定了个名为HNF4α的核受体行动重要驱动因子。

肺腺约占肺的40，而IMA是其中疗时间匮乏的种。“HNF4α很独特，通俗肺组织确凿不抒发，但在这种亚型里却特殊活跃。”占艳艳说。径直研发新药周期太长，他们转而从已上市的药物库中“大海捞针”，筛选了七八百种化物后，惊喜地发现金名为“霉酚酸酯”的老药能有扼制HNF4α，并在动物实验中拆开了孕育与转机。

“每筛到个苗头化物，心里就像亮了下，就有能源链接作念下去。”这份原始的、破解谜题的兴趣与中意，撑抓着她渡过数个重迭与失败的时刻。这项探求于2021年发表后，诱导了些晚期患者属的磋商。“咱们正在任重道远，动它走向临床。”她感背负首要，但也显著，从“苗头”到“新责任”，还有漫长的科学山路要攀缘。

从2到N的“对话者”——享受科研“解谜”般的中意

对“特殊”的昂扬，对“为什么”的穷追不舍，是她科研生命的中枢燃料。

当被问及为何能二十多年如日，聚焦于个依然冷僻的靶点，占艳艳的恢复特殊简单纯正：“驱动我的，就是对科常识题自己的兴趣心。”她享受那种“解谜”般的中意。她谈起个真义的发现：在个公认的信号通路里，业界齐认为上游和下流的作用是同向的，但团队得出的数据却主意是反向的。“咱们其时心劳计绌想，为什么会这么？这内部定有新的、未知的机制。”这种对“特殊”的昂扬，对“为什么”的穷追不舍，是她科研生命的中枢燃料。

这份纯正，让她得以静心凝听微不雅宇宙的“低语”。她这么姿色我方的就业情景：“每天齐在不雅察这些核受体，它们长得像种其复杂、精密的‘动态雕饰’，上头有个口袋，旦碰见了对的配体，这个‘雕饰’会坐窝改变格式，变得立体而理解，然后地夹在DNA双螺旋的特定位置上，像把钥匙卡进锁孔，告诉DNA：‘当今，实践这个教导’。卵白自己是看不见的，咱们要用抗体去‘染’，像调查样，标志出它在细胞里的位置，看它是在细胞核黄袍加身，如故跑到线粒体去实践任务。”在她的姿色里，冰冷的实验酿成了充满画面感的探索。

这种整年累月的“瞩目”与“对话”，潜移暗化地塑造了她对生命乃至东谈主生的理解。

“21世纪被称为生物的世纪，我以为是因为生物学在解析生命自己。”占艳艳说，从大学战役生物运行，她就对东谈主、动物、植物体内精妙的运行机制眷恋。“生命不像个简单的化学响应，它是牵发而动全身的。”她惊奇于细胞的“阴恶”：它不仅能我方狂增殖，篡夺养分，还能“改进”周围的通俗细胞，为我方构建故意的微环境；当你用药物封死它条路，它总能别具肺肠。“症的疗就像场动态的博弈。”

恰是这种对复杂的刻知道，带来了敬畏与谦逊。“咱们探求的，就是细胞为什么会不受摒弃地孕育和转机。终主张，是给细胞‘刹车’。”但她明晰，“”或“摈弃”症约略谈阻且长，实验也有意念念的愿景，是将其转变为种可摒弃的“慢病”。“只消能把生涯期显赫延长，提生涯质料，就是巨大的到手。”

她的探求也让她对个体互异有了的体会。“症其实是‘千东谈主千病’。”她以HNF4α为例，“这个核受体在不同的种里，作用可能相悖。在肝里它的含量是下落的。在结肠里，致使发现它似乎分化成‘两个阵营’，有的促，有的抑；干系词在胰腺里，这两个阵营又齐成为邪派。”这意味着，畴昔的疗须走向致的。“要是能解析明晰，就能针对径直的靶点进行打扰，把疗的限制和度齐栽种上去。”

这份悟，从实验室延长到了她的东谈主生摄取。几年前，个念头萦绕着她：“我作念的事情，真的是国和东谈主民需要的吗？”为了寻找谜底，她作念出了个令同业不测的决定：暂时离开实验室，赴厦门市念念明区卫生健康局挂职。那是段全新的“实践课”，她入线，调研临床未得志的需求，动科技恶果飘浮。“这段阅历让我显著，科学的舞台不仅在实验室，在众多的社会六合间。咱们的蜕变，独一与东谈主民共振，才有价值。”

二十多年的光阴，占艳艳让“孤儿”Nur77不再寂寥，也让HNF4α不再困难，她也从个执着的“寻找者”、耐性的“解密者”，迟缓成长为名千里静的“对话者”。她不再试图单面地“摒弃”或“投诚”某个靶点，而是学会了理解它在生命采集会的精妙与脆弱，并尝试引其追忆健康的均衡。

（文/厦门日报记者何痕图/厦门日报记者林铭鸿）甘南锚索厂

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